妊娠是人类生命过程中最复杂、最特殊的生理阶段之一。在约40周的孕期内，胎儿经历快速生长、器官形成和功能成熟，而母体也需要同步完成免疫调节、代谢重塑、血容量增加以及内分泌变化等一系列适应性改变。长期以来，研究人员已经发现，妊娠期间出现的多种临床指标变化，例如血糖升高、血脂改变、血细胞比例变化以及妊娠相关疾病，不仅影响孕期安全，也可能与女性未来几十年的健康状态密切相关。
然而，妊娠这一特殊生命阶段背后的遗传调控机制仍然知之甚少。过去的全基因组关联研究（GWAS）主要集中于成年疾病和稳定生理性状，对于妊娠期间动态变化的生理指标关注较少。科学界一直希望回答几个关键问题：孕期发生的复杂生理改变是否受到特殊遗传因素控制？妊娠环境是否会改变基因发挥作用的方式？同一个遗传变异是否会随着孕期阶段变化而产生不同影响？这些问题对于理解母胎互作、预测妊娠风险以及改善女性长期健康管理具有重要意义。
2026年7月27日，中山大学刘斯洋、深圳市龙岗区妇幼保健院魏凤香、深圳市宝安区妇幼保健院张铨富、日本东京大学Yukinori Okada合作在Nature Genetics期刊上发表了文章Genome-wide association analyses of gestational phenotypes identify context-specific genetic effects，系统解析了妊娠阶段的人类遗传图谱。研究团队利用超过12万例中国孕妇的无创产前检测（NIPT）测序数据，并结合111种妊娠相关临床表型，通过大规模GWAS分析、时间动态遗传互作分析以及孟德尔随机化研究，首次构建了覆盖整个妊娠周期的动态遗传调控框架，为精准母婴健康研究提供了新的理论基础。
在该研究中，研究团队遵循医学伦理规范以及中华人民共和国人类遗传资源管理条例，回顾性采集了2017年至2022年深圳两家医院接受常规产检孕妇的匿名数据，共纳入12万余例无亲缘关系孕妇。 研究人员利用NIPT测序数据推断孕妇基因型，并结合电子病历以及产前检查信息，对111种妊娠相关表型开展系统性遗传分析。这些指标覆盖血脂代谢、血糖水平、血常规参数、感染指标、肝肾功能、甲状腺功能、产前筛查指标、妊娠疾病以及出生结局等多个方面，全面反映了妊娠过程中母体生理变化的多个维度。
通过全基因组关联分析，研究团队共发现4688个独立遗传关联信号，涉及3536个基因区域，其中1703个为此前未报道的新关联信号。这些发现显著扩展了目前对于妊娠相关遗传基础的认识，也表明妊娠过程包含大量此前尚未被发现的遗传调控信息。
进一步分析发现，部分遗传变异在妊娠状态下表现出明显不同于非妊娠时期的作用模式。研究人员将妊娠相关遗传信号与日本BioBank以及台湾生物样本库中的女性遗传数据进行比较，通过贝叶斯分类和共定位分析鉴定出具有妊娠特异性的遗传位点。在905个高可信遗传信号中，有71个（7.8%）仅在妊娠阶段表现出显著遗传效应，而这些位点主要富集于胎儿发育、妊娠维持、激素调控以及细胞代谢相关通路。
其中，ESR1、IGF1和PPARG等关键调控因子受到研究团队重点关注。例如，ESR1不仅参与胚胎着床和胎盘血管重塑，同时还与孕期免疫调节以及代谢变化相关，提示妊娠并不是简单地改变已有生理过程，而是通过一套独特的遗传调控网络维持母体和胎儿之间的动态平衡。
除了发现妊娠特异性遗传效应外，该研究还揭示了基因调控具有明显的时间动态特征。研究团队进一步分析了24项血常规指标在孕早期、孕中期、孕晚期、分娩以及产后五个阶段的变化，发现部分遗传变异的作用强度会随着孕期进展发生改变。在663个与血液表型相关的遗传变异中，有124个（18.7%）存在显著的基因-时间交互作用（genotype-by-time interaction，G×T），说明同一个遗传变异可能在不同孕期阶段发挥不同程度的作用。
例如，位于17q21.1区域的rs2270401变异，是GSDMA基因的表达调控位点，其对白细胞数量的影响随着孕期发生明显变化，在孕中期的遗传效应相比产后增强约3.33倍。这一结果首次从大规模人群遗传学角度证明，人体遗传调控不仅受到组织和环境影响，也受到生命阶段和时间窗口的调节。
研究团队随后进一步探索妊娠指标与女性未来健康之间的潜在联系。通过整合日本BioBank中80种疾病和药物使用信息，研究人员利用遗传相关分析和孟德尔随机化方法评估孕期表型与中老年疾病之间的关系。结果显示，妊娠期血糖水平升高与未来糖尿病风险增加相关，较高的妊娠期脂肪水平、血脂以及血压水平可能增加心血管疾病风险，同时部分免疫、肝脏以及血液相关指标也与长期疾病风险存在遗传联系。
这些发现提示，妊娠不仅是女性生殖健康的重要阶段，也可能成为预测未来健康风险的重要窗口。通过整合孕期临床指标与遗传信息，未来有望建立更加精准的女性全生命周期健康管理体系。
总之，该研究建立了目前最全面的妊娠遗传研究框架之一。通过分析超过12万例中国孕妇数据，研究团队发现4688个遗传关联信号，其中1703个为新的遗传发现，并系统揭示了妊娠过程中存在的特异性遗传调控以及随时间变化的动态遗传效应。该研究的重要意义在于，它改变了传统对于遗传作用模式的认识。过去，人们往往认为基因决定人体特征，而这一研究进一步证明，基因功能并非固定不变，而是在不同生理环境和生命阶段中动态发挥作用。妊娠作为连接母体与胎儿的重要生命过程，为研究这种“动态遗传学”提供了天然模型。
未来，随着更多跨人群、多组学以及长期随访研究的发展，妊娠遗传信息有望不仅用于预测孕期风险，还能够帮助识别女性未来慢性疾病风险，实现从疾病治疗向早期预测和精准预防的转变。该研究构建的妊娠动态遗传图谱，也将为母胎医学、生殖健康以及精准医疗的发展提供重要资源。
研究中的全基因组关联分析、全表型组关联分析及孟德尔随机化分析结果，均可通过 MoNN PheWeb 平台（https://monn.pheweb.com/）进行交互式检索与可视化查询。
https://www.nature.com/articles/s41588-026-02677-w
https://rdcu.be/fwaQy
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